2.2 针对治疗痛风间隙期和慢性期的药物此阶段的治疗目标为控制血尿酸、促进痛风石及肾脏尿酸盐结石溶解排泄、预防痛风急性炎症反复发作,对无痛风石的痛风患者血尿酸控制在6.0mg/dl以下,有痛风石者血尿酸应保持在更4.0mg/dl以下以有利于痛风石溶解[28]。主要治疗手段包括予XOD抑制剂以抑制尿酸生成、促尿酸排泄药物以促进肾脏对尿酸的排泄、尿酸氧化酶以促进尿酸降解(图1)。血尿酸的波动易诱发“二次痛风”,故降尿酸治疗的初期应给予NSAIDs或小剂量秋水仙碱预防痛风炎症急性发作,同时辅以碳酸氢钠碱化尿液[29]。2.2.1 抑制尿酸生成药物2.2.1.1 别嘌呤醇 别嘌呤醇是治疗高尿酸血症常用的药物,作用机制为别嘌呤醇及其主要活性产物别嘌呤二醇通过抑制嘌呤和嘧啶代谢的酶而竞争性抑制XOD,抑制尿酸生成[30],其副作用包括发热、过敏反应、肝毒性等。美国FAD推荐别嘌呤醇的用量为100mg每天逐渐加量到800mg每天,直到血尿酸控制在目标值(6.0 mg/dl)以下[28]。对上千例痛风患者的临床研究发现,总量300mg/天的别嘌呤醇仅能使不到40%的痛风患者血尿酸降到6.0mg/dl以下[31]。然而,当别嘌呤醇总量从300mg/天增加到600mg/天,可让80%患者血尿酸恢复正常[32],提示别嘌呤醇的用量越大,降血尿酸效果越明显。研究发现大剂量别嘌呤醇容易出现超敏反应,尤其是HLA-B58阳性的患者服用别嘌呤醇后容易出现Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮溶解坏死症[28]。尽管别嘌呤醇超敏反应的发生率仅仅为0.1%,但发生超敏反应后其死亡率则高达20%,故临床医生不愿意加大别嘌呤醇用量。但也有研究发现大剂量别嘌呤醇治疗慢性痛风有效率达89%,未出现严重不良反应事件[33]。别嘌呤醇禁用于重度肝肾功能损害和过敏患者。2.2.1.2 非布索坦(Febuxostat)Febuxostat是新型的XOD非嘌呤特异性抑制剂,与别嘌醇的作用机制不同,其通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的喋呤钼部位[34]。Febuxostat主要在肝脏代谢,经肠道和尿排泄的量几乎相同[34],对有肾脏疾病的患者安全性较高,其副作用有肝功能异常、皮疹、恶心等[35]。Schumacher HR [36]等用长达5年的试验研究发现Febuxostat可以让痛风患者血尿酸持续维持在6.0mg/dl以下,大部分患者痛风石可以完全溶解,且痛风发作频率明显降低。研究 [37] 显示不同程度肾功能不全的患者接受Febuxostat 80mg/d治疗7天后血尿酸水平平均减少55%-64%,患者对Febuxostat耐受性好,表明Febuxostat对有不同程度肾功能不全的高尿酸血症和痛风患者安全、有效。肾损害的痛风患者用Febuxostat优于别嘌呤醇[35]。非布索坦禁用于重度肝损害、冠心病和心衰患者。别嘌呤醇和非布索坦均不宜与硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和茶碱合用,否则容易引起中性粒细胞重度减少。2.2.2 促进尿酸排泄药物 常见的促尿酸排泄药物有丙磺舒和苯溴马隆,其均通过抑制肾脏近端小管内皮细胞对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的作用(图2)。因促尿酸排泄剂能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积及肾功能损害[38],故应从小剂量开始缓慢增量,同时多饮水,碱化尿液, 以利尿酸排出。Reinders 等[39]研究发现对别嘌呤醇无效的痛风患者,苯溴马隆的疗效明显优于丙磺舒,不良反应亦明显少于丙磺舒。另一项RCT研究发现常规剂量(100mg每天)的苯溴马隆疗效优于别嘌呤醇[32]。尿酸盐转运蛋白1抑制剂RDEA-594是第二代促尿酸排泄药,主要是通过抑制SLC2A9、SLC22A12而抑制近曲小管对尿酸的重吸收,二期临床试验研究证实其疗效与别嘌呤醇相当、耐受性好及未发现严重不良事件[40]。丙磺舒与磺胺药、利福平、甲氨蝶呤、吲哚美辛、萘普生、青霉素和头孢类合用会增强其毒性作用。2.2.3 尿酸氧化酶(Uricase)Uricase为一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶,人类缺乏Uricase,而非人类的哺乳动物体内存在Uricase,故正常男性和绝经期女性血尿酸浓度大约是正常小鼠的6倍[40]。Uricase能够加速痛风石的溶解,可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者,在过去十年其已用于防治肿瘤溶解综合症[41]。目前,Uricase包括非重组氧化酶及重组氧化酶两类。研究发现非重组尿酸氧化酶临床耐受性差,易诱发过敏反应,G-6PD缺乏的患者发生溶血和高铁血红蛋白血症[42]。普瑞凯希(Pegloticase)是一种高聚合的重组尿酸氧化酶,于2010年由美国FDA批准上市。多项二期或三期临床试验研究发现静脉用Pegloticase对大部分难治性痛风疗效肯定,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者,长期用药安全且疗效好[42,43]。Pegloticase可能的副作用有输液反应、发热、贫血、过敏、胃肠不适、非心源性胸痛或肌肉痉挛。2.2.4 针对合并症的治疗药物 氯沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂,50mg每日一次可通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收而达到促进尿酸排泄作用,不会增加尿路结晶,轻中度的肾功能损害不用调整剂量, 故可作为痛风合并高血压降压药物的首选[44]。非洛贝特是一种以降低甘油三脂为主的降脂药,其独特的化学结构有利于尿酸排泄,研究[45]发现200mg每天治疗3周、160mg每天治疗2月可分别降低血尿酸19%和23%。阿托伐他汀是以降低胆固醇为主的降脂药,Milionis等[46]研究发现其可以显著降低血尿酸水平。故对于痛风合并高脂血症患者选用非洛贝特或阿伐他汀类降脂药,可达到“一箭双雕”的功效。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(第二代罗格列酮和吡格列酮)可激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ,改善胰岛素抵抗,有较强抗炎作用[47],研究发现其能降低血尿酸[48],且不受肾功能影响。故对痛风合并糖尿病者可选用胰岛素增敏剂以同时有利于血糖、血尿酸及痛风炎症的控制。由于罗格列酮的心脏病爆发风险明显增加,在欧美已经撤市。
2.1 针对痛风急性发作期的药物2.1.2 非甾体抗炎药(NSAIDs)不同种类的NSAIDs有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶(COX)的活性,从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGI1),前列腺素E1、E2(PGE1、PGE2)和血栓素A2[19]。NSAIDs抑制前列腺素的合成后,除了有解热镇痛和抗炎作用外,同时还会出现胃肠道及肾脏相应的副作用。治疗痛风性关节炎传统的NSAIDs主要有双氯芬酸钠、吲哚美辛、舒林酸等,疗效肯定。但它们能引起胃肠道出血穿孔、肾脏损伤等副作用。新一代的NSAIDs主要是选择性抑制COX2, 可减少由于COX1受到抑制而引起的胃肠道不良反应。目前,选择性COX2抑制剂包括美洛昔康、塞来昔布(西乐葆)、依托考昔(安康信)等[20]。 RCT研究[21]发现依托考昔治疗急性痛风性关节炎疗效优于消炎痛,且安全性及耐受性好。NSAIDs禁用于活动性胃溃疡或近期胃出血、过敏、肾功能不全、严重高血压和充血性心衰、严重肝功能不全及白细胞减少。2.1.3 糖皮质激素 对不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或NSAIDs和秋水仙碱治疗无效或NSAIDs和秋水仙碱禁忌者可选用糖皮质激素[11]。常用的糖皮质激素为醋酸泼尼松,用量为30-35mg晨间顿服,持续3-5日。当病变局限于单个关节时,可局部关节腔内注射醋酸可的松[19]。该药起效迅速,但停药后容易复发,长期使用容易导致消化道溃疡、感染、骨质疏松等。Raso等[22] 对295例男性痛风患者的研究发现长期服用糖皮质激素(强的松15mg/d或以上连用3月以上)的患者痛风石风险发生增高5倍,且使用糖皮质激素与高血压、血清肌酐升高、慢性肾病和血脂异常有关,故建议痛风患者不宜长期用激素。2.1.4 IL-1抑制剂 IL-1拮抗剂是一类控制痛风性关节炎急性发作的生物制剂。目前IL-1拮抗剂包括Anakinra、Rilonacept(利纳西普)和Canakinumab三种。Anakinra是一种由Amgen公司开发的重组IL-1受体拮抗剂,So A等[23]发现用Anakinra治疗10例难治性痛风性关节炎患者可得到肯定的疗效,且未观察到不良反应事件的发生,提示Anakinra对慢性难治性痛风的疗效佳,可抑制疼痛和炎症。Rilonacept是由美国Regeneron公司开发、并于2008年被FDA批准上市的一种可溶性IL-1受体融合蛋白。Terkeltaub 等[24] 研究发现Rilonacept可明显降低难治性痛风患者的VAS疼痛评分和CRP水平,并可预防慢性痛风急性发作[25]。Canakinumab是由Novartis公司开发的一种人源化IL1β单抗ACZ885。一项多中心随机双盲对照临床试验研究发现Canakinumab对控制NSAIDs和/或秋水仙碱禁忌或无效的急性痛风性关节炎患者的症状明显优于曲安奈德,且预防反复发作的效果更佳[26]。Schlesinger等[27]研究亦发现150 mg 的Canakinumab能够较40mg的曲安奈德更快缓解难治性痛风患者的关节疼痛与炎症。
痛风是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少而致血尿酸水平升高,尿酸盐(monosodiumurate, MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征,主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍,甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病[1]。流行病学资料显示痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势[2]。原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病等疾病密切相关,严重危害人类健康[1],故对痛风发病机制的研究以及开发有效的预防与治疗药物尤其重要。1. 痛风的分类、分期及发病机制血尿酸由嘌呤核苷酸代谢而来,并主要通过肾脏排泄以维持动态平衡(图1),尿酸生成增多或/和尿酸排泄障碍均可能导致高尿酸血症,高尿酸血症是痛风发生的生化基础。根据高尿酸血症的原因将痛风分为原发性和继发性两大类。因血液病如高白细胞白血病、淋巴瘤、溶血性贫血,恶性肿瘤放化疗后,慢性肾脏疾病(因肾小管分泌尿酸减少),药物等因素导致的继发性血尿酸增高,从而导致痛风发作为继发性痛风;因酶缺陷或原因不明的高尿酸血症而导致的痛风发作为原发性痛风。临床上原发性痛风分为无症状期、急性关节炎期、痛风石及慢性关节炎期与慢性痛风性肾病期四个期。无症状期仅表现为血尿酸增高,其中不足10%为尿酸生成增多所致,原因多为黄嘌呤氧化酶(XOD)缺陷;90%以上的为尿酸排泄减少所致。尿酸的排泄70%通过肾脏,30%通过消化道、皮肤及呼吸道,而肾脏尿酸排泄障碍是原发性高尿酸血症的主要原因[3]。肾脏对尿酸盐的排泄经过了肾小球的滤过、分泌前的重吸收、肾小管的主动分泌、分泌后重吸收四个过程[3],其中任何一个环节出现问题均可能影响尿酸的排泄。由于尿酸带负电荷,不能自由通过细胞膜脂质双层,因此肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。尿酸盐转运蛋白在肾脏对尿酸的重吸收、分泌过程中发挥重要作用。研究发现编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关[4]。血尿酸过饱和后析出MSU晶体并沉积于关节及软组织,诱导白细胞趋化聚集,并作为一种内源性危险信号被模式识别受体(如TOLL样及NOD样受体)识别,激活下游的免疫炎症信号通路,最终导致痛风急性炎症发作[5]。MSU诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1β, IL-1β诱导其它巨嗜细胞释放TNF-α、IL-6等炎性介质产生炎症反应[5,6]。本课题组及国外实验室研究已证实TLR4-NFkB-IL1b、NLRP3炎性体、IL1b-IL1R信号通路在痛风炎症与免疫调节中发挥重要作用(图2)[5-8]。MSU晶体反复沉积于关节及周围软组织、炎症反复多次发作,最终导致痛风石形成及慢性关节炎;MSU晶体沉积于肾脏造成痛风性肾病,甚至发生肾功能不全。2. 痛风治疗的药物应用对于痛风的治疗,除了调节饮食、控制总热量摄入、限制高嘌呤饮食、尽量控制饮用啤酒、运动及降低体重[9]、多饮水以增加尿酸排泄、尽量避免使用可能使血尿酸升高的药物等一般性治疗外,更要注重分期而治、个体化治疗。目前发现能够使血尿酸升高的药物包括噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素、烟酸、他克莫司、尼古丁林、小剂量阿司匹林[10]。痛风的治疗方案及具体用药根据疾病处于不同的阶段及是否合并其他代谢性疾病而定,在急性期以抗炎镇痛、缓解症状为主,在发作间歇期和慢性期则以控制血尿酸水平、预防反复发作为主,治疗合并其他代谢性疾病应选择不影响尿酸排泄甚至有利于排泄的药物,同时需注意药物之间的相互影响。2.1针对痛风急性发作期的药物此阶段的治疗目标为迅速缓解症状,减轻患者痛苦,故以抗炎镇痛为主,因急性期患者尿酸排泄增多,故需辅以碱化尿液治疗。传统有效的抗炎镇痛药物包括非甾体消炎药(NSAIDs)、糖皮质激素和秋水仙碱[11-13],其主要是非选择性抑制中性粒细胞趋化的痛风急性炎症[14]。新一代控制痛风性关节炎急性发作的药物有选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂和IL-1拮抗剂。2.1.1 秋水仙碱 秋水仙碱是从秋水仙球茎中提出的一种生物碱。其可与微管蛋白结合形成二聚体, 阻止有丝分裂纺锤体的形成, 同时影响胞内细胞器移动和物质转运, 阻止趋化因子的释放, 使多形核白细胞的游动、趋化、黏附及吞噬活动降低。此外, 秋水仙碱还能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯LTB4的产生, 从而达到消炎止痛的目的[15]。Martinon等[5] 最近研究发现秋水仙碱在一个较高浓度范围内能够抑制巨嗜细胞NLRP3炎性体活化,从而抑制IL1β的生成及释放,最终减轻MSU诱导的急性炎症反应。秋水仙碱曾被列为治疗痛风性关节炎急性发作的首选药物。由于其治疗剂量与中毒剂量十分相近, 容易发生中毒, 且不良反应多, 有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等,减少临床用量后毒副作用明显减少,故近年来已不再主张大剂量用于临床,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的推荐剂量为0.5mg每次,每天三次 [16]。一项随机对照临床试验(RCT)研究发现小剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎可取得与大剂量相当的疗效,而且耐受性更好[17]。秋水仙碱禁用于骨髓功能低下、肝或肾功能不全者及需要用他汀类药物的患者,其与他汀类药物联用可能会导致横纹肌溶解症[18]。
白塞氏病是一种以复发性口腔黏膜和(或)外阴溃疡、皮肤损害及眼病变为主要特征的慢性炎症性系统性血管炎。可累及各种管径血管。当累及大中动脉和(或)静脉时称血管型白塞病。血管型白塞男性多见,多发生于白塞病病情的活动期或白塞病长期得不到控制的患者。白塞病患者死亡的前三位原因:心衰、动脉瘤破裂、肺动脉血栓,均为心血管系统受累表现。血管型白塞近年来越来越引起临床重视,在2006年及2013年新修订的白塞氏病将血管病变作为诊断条件之一。其中动脉受累多表现为动脉瘤或假性动脉瘤和动脉闭塞,少数也可形成动脉血栓。静脉受累多表现为静脉血栓和静脉曲张。其中25%为静脉受累,7%为动脉受累,68%动脉和静脉同时受损,1-4%心脏受累。静脉血栓为发病率最高,白塞病患者有11.5%并发静脉血栓。下肢深静脉血栓最常见,其次是肺栓塞,腔静脉、颅内静脉窦血栓,大多患者都是2处或以上部位发生血栓,临床应注意筛查。动脉瘤或假性动脉瘤的大动脉好发部位依次为:主动脉、肺动脉、股动脉、锁骨下动脉、腘动脉及颈动脉等。心脏受累主要表现为心脏瓣膜病变、传导系统障碍、心内膜纤维化、心腔内血栓形成、心肌炎、心包炎及急性心肌梗死等。 血管型白塞的发病机制为动脉和静脉血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润,内皮水肿、弹力纤维变性和纤维素样坏死,导致血管闭塞或动脉瘤。血栓形成机制中最主要的为血管炎导致的内皮细胞受损,激活内源性凝血。多数文献报道白塞病患者的凝血功能:PT、PTT、Fg均无明显异常,与病情活动无关,抗凝系统:PS、PC、AT-III未见明显下降。而也有报道白塞病患者PAI(纤溶酶原激活物抑制剂)水平升高引起t— PA水平降低,引起纤溶系统异常。因患者可因静脉瓣膜受累,导致静脉瓣关闭不全,静脉回流障碍,血流缓慢,更易导致静脉血栓的形成。血管型白塞病多处于病情活动期,患者多有低热、乏力,粘膜溃疡及结节红斑等症状,血沉及CRP增高。因受累血管部位及性质不同,患者可出现多种临床表现,动脉瘤多数无症状,当动脉瘤破裂时,患者可出现胸痛、腹痛、咳血等症状。深静脉血栓可出现肢体肿胀、疼痛、跛行,上腔静脉栓塞可有胸闷、憋气,少数可有胸水,下腔静脉和肝静脉血栓可出现布加综合征,患者出现大量腹水,下肢水肿,并可出现肝衰竭,导致患者死亡。心脏受累可出现心脏瓣膜炎,心脏瓣膜脱垂,诱发心衰、冠脉受累可导致心梗。血管型白塞的检查应选择无创或创伤小的检查方法。评估病变情况最好采用血管彩超、增强CT或MRI。尽量不使用传统的X线血管造影(除非考虑血管介入治疗),因传统血管造影需安置导管及导丝,穿刺部位血管损伤大,易导致穿刺部位血管瘤形成,且使用造影剂剂量较大,有诱发血栓的风险。血管型白塞的治疗可给予抗炎治疗,如阿司匹林,且有抗血小板作用。并可应用白细胞趋化的秋水仙碱、氨苯砜减轻血管炎症。其中激素联合免疫抑制剂是血管型白塞治疗的基石。环磷酰胺最为常用,并可选择硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、沙利度胺,也可应用TNF-α抑制剂。目前对并发血栓患者,抗风湿病联盟(EULAR) 不推荐抗凝、抗血小板及抗纤溶治疗,主要考虑到白塞病患者的深静脉血(DVT)血栓脱落致栓塞的概率很低,肺动脉血栓多为肺动脉血管炎导致的原位血栓形成,而且同时合并肺动脉瘤时,抗凝、抗纤溶或抗血小板聚集治疗会增加动脉瘤破裂出血的风险,引起严重咯血、从而致死。但目前国内文献报道,对并发血栓患者给予抗血小板及抗凝治疗后,未发现导致出血明显增多现象。故对于无动脉瘤患者多数给以了阿司匹林抗血小板及低分子肝素及华法林序贯性的抗凝治疗。严密监测INR,控制在2-2.5。 对有出血风险的动脉瘤及严重主动脉瓣关闭不全的患者,可行外科手术治疗。手术时机及术式的选择对手术的成功非常关键。手术尽可能选择在病情稳定期,但目前对血沉及CRP在何种水平可行手术无统一的标准。动脉瘤传统的切除手术对血管损伤大,可行瘤体结扎、旷置或在近远侧的相对无病变处之间进行转流,并需特别小心操作,以尽可能减少对病变血管的损伤,减少术后继发血管病变风险。目前腔内介入治疗,如球囊扩张及带膜支架也逐渐应用于白塞病血管病变,但远期疗效仍需进一步观察。对重度主动脉瓣关闭不全患者,常规主动脉瓣置换术(AVR),约50%左右发生瓣环周围漏,加固的AVR术(加用垫片缝合)可减少此并发症发生。目前应用Bentall术或改良的Bentall术(带瓣同种异体或人造血管)可减轻瓣膜对瓣环的直接牵拉,减少瓣环周围漏的发生。在手术前及术中,术后均应全程、足量应用激素及免疫抑制剂,术后坚持1-2年,以减少术后并发症可能。
新版ACR 关于类风湿关节炎诊疗指南(草案)较前更新内容:T2T策略仍然是新指南强调的重点,在此基础上的更新内容包括:治疗方法较前增多、长病程RA的减量、小剂量激素使用、既往严重感染及疫苗接种、新的安全性考虑、常规病情改善抗风湿药(DMARDs)、生物制剂类DMARDs及托法替尼等。强烈建议采用T2T策略治疗早期及长病程类风湿关节炎,大多数患者的理想治疗目标为低疾病活动度或缓解,由医师和患者共同决定。对部分患者,可根据耐受性、共患病等因素选择其它治疗目标。一、类风湿关节炎诊疗指南(草案)1.早期类风湿关节炎:不管是低疾病活动度还是中度/高度疾病活动度,均推荐DMARD单药治疗,若复发可短期加用糖皮质激素;对DMARD治疗失败的中度/高度疾病活动度者,强烈推荐传统DMARDs联合治疗或抗TNF生物制剂±甲氨蝶呤或非TNF生物制剂±MTX;对DMARD治疗失败+抗TNF生物制剂或非TNF生物制剂治疗失败,且中度或高疾病活动度者,可加用低剂量糖皮质激素。2.长病程类风湿关节炎:未经DMARD治疗,不管是低疾病活动度还是中度/高度疾病活动度者,均推荐DMARD单药治疗,其中对中度/高度疾病活动度者,最常用MTX;若DMARD治疗失败,考虑加用低剂量糖皮质激素或考虑短期糖皮质激素治疗复发,强烈推荐传统DMARD联合治疗,或抗TNF生物制剂±MTX,或非TNF生物制剂±MTX, 或托法替尼+MTX。若单个抗TNF生物制剂治疗失败,推荐非TNF生物制剂±MTX,或抗TNF生物制剂±MTX;若多种抗TNF生物制剂治疗失败,推荐非TNF生物制剂±MTX,托法替尼±MTX;若单个非TNF生物制剂治疗失败,推荐另一个非TNF生物制剂±MTX;若TNFi 和非TNF治疗均失败,推荐另一个非TNF生物制剂±MTX ,或托法替尼±MTX;若多个非TNF生物制剂治疗失败,推荐托法替尼±MTX,或抗TNF生物制剂±MTX (未经TNFi治疗者)。二、安全性考虑:合并恶性肿瘤、严重感染、肝炎病毒感染、心衰病史的RA患者,在制定治疗方案时,需要注意权衡药物风险与获益。1.癌症:既往经治或未治非黑素瘤及黑素瘤皮肤癌,推荐DMARD联合或非抗TNF生物制剂优于抗TNF生物制剂,抗TNF生物制剂优于托法替尼。既往经治的淋巴增生性疾病,推荐DMARD联合或强烈推荐非抗TNF生物制剂(阿巴西普、托珠单抗或利妥昔单抗)优于抗TNF生物制剂;既往经治的实体瘤,与无此情况的患者治疗相同。(2012年ACR RA指南中,仅对既往经治的非黑素瘤皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、淋巴增殖性疾病、实体瘤进行生物制剂治疗推荐,无未治的前两种肿瘤的相关推荐意见)2.伴乙肝/丙肝:活动性乙肝感染,且接受积极的抗病毒治疗,强烈推荐DMARDs、抗TNF生物制剂、非抗TNF生物制剂或托法替尼。丙肝感染,且接受积极的抗病毒治疗,酌情推荐DMARDs、抗TNF生物制剂、非抗TNF生物制剂或托法替尼。3.伴充血性心衰(NYHA III/IV级):伴充血性心衰(NYHAIII/IV级):推荐传统DMARDs或非抗TNF生物制剂或托法替尼优于抗TNF生物制剂。长病程RA伴充血性心衰,应用抗TNF生物制剂但仍恶化,推荐传统DMARDs或非抗TNF生物制剂或托法替尼优于另一个抗TNF生物制剂。4.既往严重感染:推荐DMARD联合优于抗TNF生物制剂,阿巴西普优于抗TNF生物制剂;无共识(利妥昔单抗优于抗TNF生物制剂,托珠单抗优于抗TNF生物制剂)。
达标治疗(treat—to—target)概念起源于糖尿病和高血压的控制,近年来被引入到类风湿关节炎(RA)的治疗中,对RA的控制起到积极的作用。早在2009年,德国Sieper教授在国际脊柱关节炎协会(ASAS)推荐的指南中,就有关于强直性脊柱炎(AS)治疗目标的论述,但AS的治疗目标并未像RA的达标治疗一样得到广泛的接受与公认。现就“达标治疗”这一理念,对AS的治疗提出一些意见供同行参考与讨论。1.AS的临床缓解:无论RA还是AS,达到临床缓解均是达标治疗中的首要目标,就像RA达标治疗中的28个关节疾病活动指数(DAS28)一样,专家们一直在寻找可以反映AS患者临床疾病活动性的指标,Bath AS疾病活动性指数(BASDAI)是较早用于AS疾病活动性的评价指标,是一个完全以患者为导向的指标系统,未对不同指标的权重进行区分,未考虑到指标之间的重复,且缺乏炎症指标。此后,ASAS分别于2001年提出AS临床缓解的部分缓解标准,2009年推出新的反映AS疾病活动性指标:AS疾病活动性积分(ASDAS)。Fem6ndez—Espartero等对676例早期脊柱关节炎(SpA)患者进行研究发现:基于ESR计算的ASDAS、基于C反应蛋白(CRP)计算的ASDAS与BASDAI有良好的相关性(r值分别为0.79、0.74),均与患者总体评价有较好的相关性(r值均为0.70),尤其是ASDAS与医生总体评价的相关性略好于BASDAI,且ASDAS在总SpA患者人群、AS、放射学阴性中轴型SpA和外周型SpA中能较好地反映疾病活动性。Ramiro等怛1首次在一项随访12年的前瞻性研究中报道,ASDAS是最强的与AS脊柱影像学进展相关的疾病活动性指标,更优于CRP、BASDAI,甚至CRP+BASDAI,ASDAS每增加1分将导致改良StokeAS脊柱X线评分(mSASSS)增加0.72分/2年。该研究同时发现,非活动性AS患者仍有缓慢的放射学进展(mSASSS上升5分/12年),作者认为可能是该亚组的患者平均病程超过20年,此时结构损伤已经发生,新骨形成已经不再依赖于炎症的存在。还有研究认为,以ASDAS≥2.1分作为选择TNF-α拮抗剂治疗比BASDAI≥4分更能预测TNF-α拮抗剂的疗效。2.控制AS的炎症:炎症是AS最为突出的疾病特征,且是造成AS患者新骨形成、脊柱强直的最根本原因。虽然炎性指标(如CRP)和MRI改变与疾病活动性的相关性较弱,但疾病早期其与疾病活动性的相关性依然最强。Sieper教授认为,AS的炎症控制应侧重血清CRP水平的控制或MRI(STIR序列)表现的活动性炎症改善。Poddubnyy等随访210例中轴型SpA患者2年,观察其疾病进展,115例患者基线符合1984年修订的纽约AS分类标准放射学表现,95例患者为放射学阴性SpA,2年后行骶髂关节x线检查,结果显示:基线升高的CRP是放射学阴性SpA进展为AS的重要预测因子;2年后骶髂关节放射学进展至少1级以上的变量是基线时升高的CRP水平(>6mgSL),说明无论是放射学阴性SpA还是AS,CRP水平越高骶髂关节x线进展风险越高。Poddubnyy等还发现,基线升高的CRP与2年后脊柱的骨赘形成有关。此外研究发现,在活动性AS中基线CRP升高能预测TNF-α拮抗剂的疗效:2004年Rudwaleit等分析了99例采用TNF-α拮抗剂治疗的AS患者12周疗效的预测指标,结果显示,基线升高的CRP水平、较短的病程与AS 12周时的疗效密切相关,CRP越高、病程越短的AS,TNF-α拮抗剂治疗后12周达到BASDAI改善50%(BASDAI 50)的比例越高。非甾体消炎药(NSAIDs)是As治疗中最常用的症状缓解药,NSAIDs的抗炎作用能明显控制AS的炎症,降低血清CRP水平。2010年ASAS/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)关于AS治疗的推荐意见更新版中将NSAIDs作为AS治疗疼痛和晨僵的一线用药,并指出持续使用更适合于病情持续活动的As,并可延缓影像学进展。2005年Wanders等报道,2年后连续使用NSAIDs组AS患者脊柱x线进展(AmSASSS)显著慢于按需治疗组(0.4分比1.5分,P=0.002);Kroon等的进一步研究发现,连续使用NSAIDs组AS患者脊柱X线进展(AmSASSS)慢于按需治疗组的优势更突出地表现在CRP升高组(CRP>5 mg/L,0.2分比1.7分,P=0.003)、ESR升高组(ESR>12 mm/1 h,0.9分比2.0分,P=0.038)、BASDAI升高组(BASDAI>4分,0.1分比1.1分,P=0.021)、基于CRP计算的ASDAS升高组(基于CRP计算的ASDAS>2.1分,0.4分比1.9分,P=0.005)、基于ESR计算的ASDAS升高组(基于ESR计算的ASDAS>2.1分,0.4分比1.8分,P=0.006),提示高疾病活动度的AS更应持续使用NSAIDs,抑制影像学进展效果更佳。由此可见,NSAIDs治疗不但可以实现AS达标治疗中的临床缓解、抑制炎症,NSAIDs的持续使用还有可能实现As达标治疗中的延缓结构损伤。近年来MRI用于AS的研究显示,MRI的炎症表现尤其是骶髂关节的急性炎症表现骨髓水肿(STIR影像表现为高信号)是MRI确诊中轴型SpA/AS唯一的金标准,骨髓水肿是急性骶髂关节炎的标志。还有研究表明,骨髓水肿的进一步发展与AS的结构改变如侵蚀和新骨形成有关。2008年Rudwaleit等评价了基线MRI表现在预测TNF-α拮抗剂治疗AS中的价值,结果发现:柏林标准的AS脊柱(MRI)评分(OR=1.16,95%CI 1.02~1.33)和病程(OR=0.9,95%C1 0.63~0.97)是AS患者接受TNF-α拮抗剂治疗达到BASDAI 50的比例的预测指标,同时随CRP水平和骶髂关节MRI积分的升高,达到BASDAI 50的患者比例亦呈现出逐渐升高的趋势;柏林标准的AS脊柱(MRI)评分≥11分(似然比为6.7)、病程<10年(似然比为4.2)、crp>40 mg/L(似然比为3.4)的As获得BASDAI 50的比例明显升高,病程>20年、CRP正常和脊柱MRI无急性炎症表现是不能达到BASDAI 50的强烈预测指标。可见,MRI炎症表现可以预测TNF-α拮抗剂治疗活动性AS的疗效。3.延缓AS的结构损伤:炎症在同为炎性关节病的RA和AS中造成的结构损伤是不同的。在RA中,持续炎症最终导致RA结构损伤的表现为骨质破坏和关节畸形;而在AS,持续炎症造成AS的结构损伤则表现为新骨形成和脊柱强直。基础研究显示,造成RA结构损伤以破坏为主要特点的原因除了炎症通过核因子KB活化因子受体配体/NF—KB活化因子受体/护骨素(RANKIMRANK/OPG)系统激活破骨细胞的机制外,Wnt信号通路在RA和AS中的不同也是一个重要机制。Wnt信号通路在骨代谢中起重要作用,在成骨细胞分化过程中发挥关键作用,Wnt蛋白是Wnt信号通路中的重要信号蛋白,而硬骨素、Dickkopf-1(DKK-l)蛋白是Wnt信号通路中重要负性调控因子。RA时硬骨素、DKK-1等Wnt负性调节因子水平升高,抑制了成骨细胞活性和骨修复过程。而As,随着炎症从早期阶段进展到成熟期时,机体修复过程启动,此时骨形成蛋白(BMPs)和Wnt信号蛋白激活,促进骨形成;而AS时硬骨素、DKK-1水平降低,失去对骨形成的抑制作用,最终导致AS的新骨形成。研究发现,DKK-1和硬骨素水平降低、Wnt3a蛋白水平增高也是AS放射学进展的预测指标。研究认为,前列腺素信号通路与Wnt信号通路存在交叉,诱导产生的前列腺素可经一系列反应下调DKK-1及硬骨素水平,促进新骨形成;环氧化酶-2介导的前列腺素E,还能调节间充质细胞向成骨细胞系的分化,在骨修复中起至关重要的作用,NSAIDs可通过抑制环氧化酶的作用抑制前列腺素的生成而影响上述作用;以上构成了NSAIDs影响AS新骨形成和放射学进展的分子基础,从而揭示了持续使用NSAIDs有可能实现AS达标治疗中的延缓结构损伤(延缓影像学进展),这也是As持续使用NSAIDs较RA具有更深远的意义所在。TNF-α拮抗剂治疗能延缓AS放射学进展的文献资料很多,但争论持续存在,有研究显示持续TNF-α拮抗剂治疗2年尽管能改善AS的症状、体征,降低CRP水平,改善MRI上炎症表现,但并不能延缓放射学进展。Haroon等。随访了334例TNF-α拮抗剂治疗2年的AS患者,采用AmSASSS≥1分/年作为放射学进展评价标准,结果显示:基线时mSASSS更高(OR=1.06,95%CI 1.04~1.08,P=0.001)是TNF-α拮抗剂治疗后AS影像学进展的危险因素,使用TNF-α拮抗剂则降低其影像学进展的风险(OR=0.47,95%C1 0.24~0.94,P=0.01),更长的TNF-α拮抗剂疗程(OR=0.84,95%C1 0.73~0.96,P=0.01)和更早地开始TNF-α拮抗剂治疗(OR=2.4,95%CI 1.09~5.3,P=0.03)也与影像学进展呈负相关,提示AS采用TNF-α拮抗剂治疗对其影像学的延缓作用是有治疗窗的。Chiowchanwisawakit等Ho对AS患者基线MRI及2年后影像学改变进行研究发现,基线MRI上椎体角表现为脂肪沉积与2年后新发骨赘密切相关,基线有脂肪沉积组2年后新发骨赘比例明显高于基线无脂肪沉积组(10.2%比3.1%,P=0.008),基线脂肪沉积组2年后新发骨赘比例也明显高于基线无脂肪沉积组(6.5%比1.4%,P=0.000 2)。Maksymowych等。117将AS患者随机分为阿达木单抗组和安慰剂组,治疗24周观察基线MRI椎体角炎与2年后新生骨赘间的关系。结果发现,基线MRI显示为A型椎角炎(单纯骨髓水肿)在阿达木单抗组完全吸收,新的骨赘均形成于B型椎角炎(成熟型炎症病变,既有骨髓水肿也有脂肪沉积)处,无论此处的炎症持续存在或吸收,提示椎体角脂肪病变与新生骨赘之间存在显著相关,揭示了炎症通过脂肪化生与新骨形成产生关联,TNF-α拮抗剂不能抑制AS新骨形成可能归结于B型椎角炎和脂肪病变的发生。再次证明了“机会窗”(成熟型炎症病变发生之前)的存在。早期使用生物制剂以阻止新的椎体急性炎症出现,对阻止远期新骨形成将产生净效应。“机会窗”过后TNF仪拮抗剂不能抑制AS新骨形成的机制可能是:当AS的“急性期”炎症损伤(MRI上表现为单纯的骨髓水肿)发展为“成熟期”炎症损伤(MRI上出现脂肪沉积)即启动了修复过程,导致BMPs和Wnt蛋白激活,从而促进新骨形成.而TNF-α有触发BMPs和上调DKK-1的双重对抗作用,这就可以解释为什么TNF-α拮抗剂抑制了炎症但不能抑制新骨形成,如果TNF-α拮抗剂的治疗能尽早地开始于“成熟期”炎症损伤之前,不但可以实现AS达标治疗中的临床缓解、抑制炎症,也能起到延缓结构损伤的作用。因此,炎症能诱导AS的新骨形成,早期有效地控制炎症能防止AS新骨形成的发生,在治疗中把握“机会窗”和制订合适的“治疗目标”将给AS患者带来最大程度的获益。4.AS的功能恢复和关节外表现的缓解:AS患者的功能受限取决于疾病活动性和结构损伤带来的不可逆性的改变,ASAS曾提出功能评价指标:BathAS功能指数(BASFI),并定义BASFI≤20为功能正常,因此早期治疗、控制病情活动、控制炎症及有效地延缓结构损伤仍是AS功能恢复的关键。目前并无统一的关于关节外表现(包括附着点炎和指炎等)缓解的确切定义。前葡萄膜炎、银屑病或炎症性肠病在AS或中轴型SpA中的总发生率最高可达d-0%,其中前葡萄膜炎的发生率最高(20%~30%),其次为银屑病(约10%),炎症性肠病约5%,目前缺乏诱导缓解关节外表现的临床研究,但研究发现,AS患者采用各种TNF-α拮抗剂治疗时,前葡萄膜炎的复发率均明显降低,而英夫利西单抗在银屑病中显示出较好的疗效,阿达木单抗在炎症性肠病中显示出较好的疗效。总之,AS的达标治疗的首要目标仍是达到临床缓解,虽然有较多的评价疾病活动性指标,但达到ASDAS非活动状态(ASDAS<1.3)是最好的,如果做到早期治疗,抓住治疗的窗口期,延缓影像学进展(mri和x线检查)也是可能达到的,控制炎症(nsaids和tnf<-α拮抗剂)是达到上述临床缓解和影像学缓解最重要的手段,也是AS达标治疗的关键。
白塞病:一种慢性全身性血管炎症性疾病,特征表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎三联征,然而部分患者以心血管病变、神经系统、消化道、肺部或肾脏等系统损害为首发或主要表现,病情错综复杂。对于本病目前尚无法根治,正规治疗后可控制,根据病情严重程度不同而治疗方案不同。